艾码生物:专注exRNA制药技术,首选神经系统疾病领域,第三代RNAi药物体内递送平台已蓄势待发

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艾码生物:专注exRNA制药技术,首选神经系统疾病领域,第三代RNAi药物体内递送平台已蓄势待发
发布日期:2022-03-23 22:11    点击次数:179

近两年,对于全球医学界来说,新冠肺炎疫情的爆发可谓是一次巨大的震动,但是也带来了一场伟大的革新。

在这场疫情中,mRNA技术脱颖而出,成为了人类抗争新冠病毒的利器,也给了核酸药物得以展示自己的巨大舞台。至此,在长期的沉寂后,核酸药物爆发出了惊人的发展潜力,不仅在治疗效力上得到了普遍认可,更受到了资本的火热追捧。

目前,除mRNA技术外,与siRNA、microRNA、circRNA、exRNA等相关的核酸药物相继进入研发期。在这当中,聚焦细胞外RNA(exRNA,extracellular RNA)的制药技术令人瞩目,它正以全新的模式在核酸药物领域掀起一场革命,而艾码生物,便是这项技术领域中的开拓者。

艾码生物创始人张辰宇:

敢于质疑、不断探索

艾码生物成立于2021年9月,致力于第三代RNAi药物体内递送平台以及小核酸药物的研发。公司创始人张辰宇教授可谓是团队的核心与灵魂,目前,他还担任着南京大学生物化学教授、生命科学学院院长。

艾码生物创始人、南京大学生物化学教授、生命科学学院院长张辰宇

张辰宇教授主攻microRNA、线粒体功能和人体及细胞能量代谢领域,并开创了细胞外RNA研究和应用新领域。这一研究不仅在当时震惊学界,也成为了艾码生物创立的坚实理论基础。

细数张辰宇教授的学术生涯,高光时刻无处不在。作为国内研究miRNA的先行者,张辰宇教授在miRNA领域已经深耕20余年, 取得了以“循环miRNA生物标志物”、“分泌miRNA通讯交流系统”、“外源植物miRNA跨界调控”为代表的一系列颠覆性发现和技术成果,形成了被国际顶尖学术期刊Nature称作“南京学派”的“胞外RNA介导物种间共进化与适应”学术体系,同时,也被誉为“细胞外RNA研究第一人”。

在细胞外RNA原创发现的基础上,张辰宇教授团队建立和发明了一系列miRNA生物技术与药物的技术平台,比如:

率先发现miRNA能完整、稳定存在于血清等细胞外环境中,且能够作为疾病新型标志物。据此,团队首创痕量miRNA检测核心技术,自主研发全球首个循环miRNA诊断试剂盒,将胰腺癌早期诊断准确率从不足40%提高至87.6%;

发现miRNA能够作为新型信号分子分泌至细胞外并调节人体内稳态,并以此为基础,发明了第三代RNAi药物体内递送平台,现已有多款药物开展临床前研究;

可以说,张辰宇教授与团队正在引领核酸领域的发展,而这一系列发明与应用的理论基石,便是细胞外RNA的发现。

发现细胞外RNA——

颠覆经典教科书理论

什么是细胞外RNA?它又发挥着什么作用?

在近百年来的经典生物化学理论中,RNA只能稳定存在于细胞内并发挥生物学功能,而在细胞外,RNA并不能稳定存在,只能以无生物学功能的降解碎片存在。但是,这一理论随着张辰宇教授对于细胞外RNA的发现而被推翻。

2008年,张辰宇教授在期刊 Cell Research 上首次发表了针对细胞外RNA的研究成果。这项研究显示, miRNA能够稳定存在于血清中,并在细胞和组织之间起到信号传导的作用。与此同时, 这种细胞外RNA还能成为疾病的新型标志物,可以通过检测血清中特定的miRNA的数量来进行肿瘤和其他疾病的无创性诊断。

这一研究引起了学界震动,固有的经典理论遭受挑战,争议也随之而来。不过,张辰宇教授再次通过不同的测序手段,更深入且精确地证明了miRNA能够稳定存在于细胞外,且能够稳定存在于乳汁、尿液、羊水等各类体液中。目前,这类miRNA在学界被称为循环miRNA。当然,张辰宇教授也提到,细胞外能够稳定存在的RNA不止miRNA,还有其他类型RNA。

张辰宇教授针对细胞外RNA的研究成果在Cell Research上发表

在发现了循环miRNA的基础上,张辰宇教授继续针对“miRNA为何能够存在于血清血浆中”进行了更深入的研究。

在张辰宇教授看来,细胞外miRNA的存在有两种可能:一是细胞破碎导致,二是细胞主动分泌了大量miRNA。对此,张辰宇教授解释到:“如果细胞外miRNA是细胞破碎后释放,那么胞内和胞外miRNA的变化应该趋同,不会存在表达量有差异的变化;如果是主动分泌,就会存在细胞释放特异性miRNA的现象,这种释放具有目的性与选择性,从而导致细胞外与细胞内miRNA的量并不完全相同,且这种自动分泌必然存在一种选择性的包裹。”

2010年,张辰宇教授与团队在 Molecular Cell 上发布了最新研究结果,该研究呈现的便是日后为人熟知的分泌miRNA。这些结果表明, 当细胞受到刺激后,能够选择性地把miRNA包裹进细胞微囊泡中,这种选择性的包裹是细胞主动且特异性分泌miRNA的基础。“我们发现,微囊泡本身携带的不仅仅是miRNA,相应的蛋白机器也在里面。打一个比方,微囊泡作为导航系统和递送系统,既带了miRNA作为‘子弹’,又也带了功能蛋白复合物作为‘枪’,因此能保证miRNA在靶细胞内释放,以极低浓度发挥应有的作用。”

此次的研究让张辰宇教授同样证明了分泌miRNA的通讯交流机制, 从细胞分泌出来的miRNA能够被运输到靶细胞内,通过抑制相应miRNA的靶基因的翻译,管理咨询来发挥调节靶细胞生物学功能的作用。这种分泌出来的miRNA有一个特性,就是迅速且作用靶点多,同时这些靶点又能够直接作用于功能性基因,这一特性为疾病治疗带来了新的启发。

长久的坚持与投入,让张辰宇教授的细胞外RNA理论逐渐得到科学界的认可,如今也有更多学者加入了研究行列,正如 Nature 主编曾说:“细胞外RNA的发现与研究引领了一场生物学静悄悄的革命。”而张辰宇教授的这一发现,也相当于核酸研究史上,继发现“核酸储存遗传信息”、“RNA具有蛋白样功能”后的又一里程碑。

与此同时,基于分泌miRNA的特性与通讯交流机制,张辰宇教授对于第三代RNAi药物体内递送平台的构想逐渐从酝酿走入了现实。

聚焦诺奖级技术,

打造第三代RNAi药物体内递送平台

RNAi(RNA interference)是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。这一现象主要由siRNA(small interfering RNA)参与。经证实,RNAi技术能够特异性剔除或关闭特定基因的表达,在传染性疾病以及恶性肿瘤治疗领域具有广泛应用价值。该研究发现在2006年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

目前,全球已有四款RNAi药物获批上市,其中有三款来自RNAi制药企业Alnylam,最近获批的一款来自诺华。有数据表明,RNAi疗法的全球市场规模已经由2018年的1200万美元增加至2020年的3.62亿美元,预估到2030年,这一疗法的市场将达到210亿美元。

虽然RNAi的治疗潜力巨大,市场前景光明,但是,其在实现临床成功方面的牵引力有限,最大的难点之一便是: 由于技术上的不足,无法将siRNA分子稳定递送至靶组织与细胞中发挥作用。

根据张辰宇教授介绍,RNAi治疗可以分为三代。当前上市的四种RNAi药物,都属于第一代,主要通过人工合成RNAi,将其稳定后注入体内,用以对抗RNAi酶的降解。由于递送载体靶向性的局限,这四种药物均用于治疗肝病,且目前的研究未能对RNA进入体内后的稳定性进行进一步的优化。

第二代为体外组装,通过把RNAi装到纳米颗粒、质子颗粒以及外泌体中实现递送。但是三种载体也各有弊端:外泌体存在产量不足的问题;而通过纳米颗粒和质子颗粒进行体外组装时,即便稳定后到达相应的组织中,也需和相应的蛋白结合才能发挥作用。剂量要求高、安全性存疑、可能引发脱靶效应等种种因素,导致至今尚未有二代药物上市。

基于此前分泌miRNA这一突破性的发现,张辰宇教授首先想到的便是将这一理论用于RNAi疗法的临床试验中。他选择 通过利用人体自身器官组织细胞微囊泡作为生物反应器,在体内产生药用性RNAi,并将其自组装入细胞微囊泡,作为RNAi转运系统。这类内源性细胞分泌的天然囊泡,既可以保护小RNA跨细胞和生物屏障运输,还具有很好的生物相容性。至此,“核酸药物无体内有效输送体系”的卡脖子难题得到了极大突破,第三代RNAi药物体内递送平台诞生。

目前,张辰宇教授基于第三代RNAi药物体内递送平台研发的小RNA核酸药物已经过了临床实际验证。据介绍,第三代RNAi治疗技术的优势在于:不仅解决了RNAi在体外数量不足的难题,也避免了载体在体内难以实现肝外递送、不稳定、易被降解、给药剂量高等问题,在RNAi浓度极低的情况下,也能够正常发挥作用。

此外,张辰宇教授称,第三代RNAi治疗技术对一些神经特异性疾病会产生很好的治疗效果,包括亨廷顿舞蹈症、有遗传倾向的帕金森症等。据张辰宇教授介绍,艾码生物一个重要的研究方向便是神经特异性疾病,而在第三代RNAi药物体内递送平台的加持下,现已有多款药物正在开展临床前研究。

在未来,致力搭建“运载火箭+导航卫星”组合平台

回顾二十余年在科研上的种种突破,谈及艾码生物的成立,张辰宇教授不禁感慨:“最开始做相关研究的时候,没想过会走这么远。”从从事医生职业,到学术研究和科技成果转化,张辰宇教授想要解决临床需求和造福患者的想法从未改变。

“其实,不论是细胞外RNA的发现与研究,还是现在第三代RNAi药物体内递送平台技术的研发,我可以说这些是中国人在生物医药方面最具原创性的发现之一,同时也是能够引领核酸药物发展的一项前沿技术。最开始,因为这项研究是中国人发现的,在学界的整体接受度方面比较困难。我们也想借着艾码生物的成立,进一步打开业界对于这项技术的接受度,从而为更多无药可医的疾病患者提供更加创新的选择空间。”

对于艾码生物未来的发展,张辰宇教授希望能够打造一个“运载火箭+导航卫星”的组合平台,“运载火箭”即体内自生产的细胞微囊泡,而“导航卫星”则是外泌体膜上可自助装载的信号肽。

据张辰宇教授透露,下一阶段,艾码生物将主要聚焦在神经性疾病和抗超级菌领域,通过全球独创、自主研发的第三代RNAi治疗技术,实现全新的“运载火箭+导航卫星”组合平台,并基于此,在前期初步试验验证的基础上开发一系列RNAi新药管线,为未满足的临床需求带去创新性的治疗方案。

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